La historia se centra en los hermanos Edward y Alphonse Elric, quienes viven en un pequeño pueblo de un país ficticio llamado Amestris. Su padre, Hohenheim, se había marchado de su casa cuando aún eran pequeños y años más tarde su madre, Trisha Elric, muere por una enfermedad terminal, dejando a los hermanos Elric solos. Después de la muerte de su madre, Edward decide resucitarla a través de la alquimia, una de las técnicas científicas más avanzadas conocidas por el hombre. Sin embargo, el intento resulta fallido y como consecuencia Edward pierde su pierna izquierda, y Alphonse su cuerpo. En un esfuerzo por salvar a su hermano, Edward sacrifica su brazo derecho para sellar el alma de Alphonse en una armadura. Tras esto, un alquimista llamado Roy Mustang visita a los hermanos Elric y le propone a Edward convertirse en un miembro de las Fuerzas Armadas del Estado y así encontrar una forma de recuperar sus cuerpos. Posteriormente la pierna izquierda y el brazo derecho de Edward son sustituidos por un Automail, un tipo de prótesis avanzada creada por su amiga Winry Rockbell y la abuela de ésta Pinako. Edward se propone convertirse en un alquimista estatal y luego de pasar un arduo examen, logra alcanzar el rango deseado, por lo que se le da el nombre de «alquimista de acero».En su búsqueda de la piedra filosofal, los hermanos Elric luchan contra varias personas así como con diversos antagonistas, de los cuales algunos también buscan la piedra; entre ellos se encuentra Scar-Cicatriz, uno de los supervivientes de la guerra de Ishbal que busca vengarse de los alquimistas estatales por la destrucción de su raza, y los homúnculos, un grupo de criaturas con apariencia humana que tienen la habilidad de regenerarse de cualquier herida debido a que poseen fragmentos falsos de la piedra filosofal. A medida que la historia progresa, Edward y Alphonse descubren que Amestris había sido creado por los homúnculos y, en secreto, controlaban al ejército. Asimismo descubren que algunos de los oficiales de alto rango son controlados por el creador de los homúnculos, un hombre conocido como «Father», quien planeaba utilizar Amestris como un círculo de transmutación gigante y así transmutar todo el país en una piedra filosofal. Cuando Edward y Alphonse descubren los planes del Padre, junto a otros miembros de las Fuerzas Armadas del Estado, deciden derrotarlo.
Como se dice al final del anime, Ed se dedica al tema de los cohetes. Ha entablado contacto con un joven llamado Alphonse Heydrich, que guarda un parecido asombroso con su hermano (si éste hubiera crecido y vivido con normalidad). Es, naturalmente, el reflejo de Al en ese mundo. Desde el principio demuestra estar enfermo, aunque procura restarle importancia. A pesar de que le relata alguna de sus aventuras con su hermano como alquimista nacional, Heydrich sigue pensando que son sólo invenciones de Ed. Ambos trabajan con otras personas, que son el reflejo de las quimeras que acompañaban a Greed: Roa, Dorochet y Bido. La acción empieza en octubre de 1923, en la República de Weimar, es decir, la Alemania de la época. Ed y Heydrich se dirigen a una feria local a hacer demostraciones de cohetes a la gente. En el camino conocen a un grupo de gitanas, entre ellas a Noah, que parece tener un don: lee la mente de la gente al tocarles y puede ver también sus recuerdos. Durante la fiesta, Ed salva a Noah de unos hombres de uniforme que querían llevársela: sus amigas la habían vendido a un ocultista, y éste a su vez se la iba a entregar a la Sociedad Thule. Algunos de estos hombres, para sorpresa de Ed, llevan algo parecido a Automail, como él. En realidad los suyos orginales dejaron de funcionar, por lo que Hohenheim le había hecho algunos de repuesto, pero éstos realmente no eran mucho más que prótesis, burdo reflejo de los que hace Winry. Tras el incidente, Noah pasa a vivir con Ed y Alphonse Heydrich en Múnich. Allí viven tanto el doble de Glacier Hughes, que tiene una tienda bajo la casa de Ed, como el propio doble de Hughes, que es policía, y a pesar de que siente algo por la Glacier de éste mundo, no se atreve a decírselo. Por otro lado, se ve hablar a dos personas de la Sociedad Thule, Rudolf Hess y Karl Haushofer, que mencionan a su líder, una tal Eckart. Además, se muestra cómo hay un gran malestar entre los alemanes contra pueblos que ellos consideran extranjeros, como los gitanos, en el ejemplo de Noah. Igualmente, se ve el resentimiento contra comunistas y judíos, supuestos causantes de la mala situación reinante en Alemania en ese momento. Estando en la calle con Noah, Ed ve pasar en un coche a alguien que se parece mucho a King Bradley, por lo que decide seguirle y detener su coche. Para su sorpresa, no es el homúnculo, sino un cineasta judío llamado Fritz Lang. Éste se dirigía a un castillo a las afueras de Múnich, donde se supone que habita un dragón, que él quiere usar en sus películas. Con cierta incredulidad, Ed se apunta a la partida de caza. Sin embargo, el dragón resultará ser Envy, que ya al final del anime adoptó esa forma al entrar en éste mundo. Dado que aquí no funciona la alquimia, esa forma se volvió definitiva. En el momento en que el monstruo persigue a Ed hasta el patio del castillo, miembros de la Sociedad Thule llegan en aviones y disparan multitud de lanzas a la criatura, con la esperanza de que alguna sea la legendaria Lanza de Longinus, con poderes mágicos.
Consiguen reducir a Envy y se lo llevan por los aires colgado de un dirigible. Para neutralizar a Ed, Lang y a los demás, emplean gases somníferos. Después, Lang le dirá a Ed que es Haushofer el que estaba allí dirigiendo a los que se llevaron al dragón. Ed recuerda ese nombre por Hohenheim, por lo que deduce que la Sociedad Thule está implicada, y marcha a su sede. Antes de que Ed llegue, se ve cómo Dietlinde Eckart, directora de la Sociedad Thule, usa a Envy para abrir la puerta (y enviar unos soldados con armadura) a un lugar que ella llama Shamballa. No es otro que el mundo de Ed y Hohenheim, pero ella cree que es un lugar maravilloso y muy avanzado, que ayudaría a los nazis a imponerse con sus magníficas armas, en la revolución que planean llevar a cabo en breve. Simultáneamente, se ve el mundo original de Ed. Alphonse sigue buscando una forma de reencontrarse con él, y el país ya está manos a la obra con la reconstrucción de lugares como Lior, donde Armstrong (y su familia) actúan de representantes del gobierno de Central. Mustang es un policía rural que espera el regreso de Ed. Izumi murió definitivamente de la enfermedad que le causó la transmutación humana de su hijo. Winry va a visitar su tumba, y allí encuentra a Wrath. Al llega a Lior justo para presenciar la irrupción de los soldados de la Sociedad Thule a través de un círculo abierto en el suelo. Simultáneamente hay un terremoto en Central. Gracias a la fuerza y astucia de éste los consigue vencer. Se ve cómo tiene una nueva habilidad: su alma se desmonta en partes con facilidad, según descubrió, y puede transferir algunas de ellas a las armaduras, controlándolas como hacía antaño con su hermano, al vivir como una armadura vacía. Ed está en el edificio de la Sociedad Thule, y ve en el suelo un círculo semiborrado, que decide repintar. Para su sorpresa, y debido a algo de su propia sangre (de una herida con un cristal) que lleva en las manos, el círculo se activa y las armaduras regresan. Entre ellas hay una con un pedazo del alma de Al, que éste olvidó recuperar. Tras el feliz reencuentro, escapan juntos de los miembros de la Sociedad Thule que les disparan, y por fin consiguen hablar. Al ha encontrado la forma de reencontrarse: abrir la Puerta desde ambos lados. El traspaso del alma se acaba, y regresa a su mundo, donde Al había caído inconsciente mientras parte de su alma está más allá de la Puerta. Ed va a ver a Lang a unos estudios cinematográficos tras una llamada de éste a su casa. Allí, curiosamente, la doble de Lyla les sirve como camarera. Él le cuenta las intenciones de la Sociedad Thule de entregar a los nazis las armas de Shamballa. Ed recuerda la bomba atómica que se había inventado ya en su mundo (no así en éste), y decide detenerles. Esa noche, por orden de los de Thule, Noah toca a Ed para adquirir sus conocimientos sobre alquimia, que ellos usarán para abrir la Puerta, con la mediación de Hohenheim, al que mantienen preso en las fauces de Envy. Mientras en éste mundo Hitler da un mitin, Wrath lleva a Al a la ciudad subterránea bajo Central, y Winry y Scieszka caen por un terremoto. Allí Al pretende abrir la Puerta. La aparición del deforme monstruo Gluttony le facilito el material para hacer abrir el portal, junto con Wrath, que desea llegar a la Puerta para ver a su madre, Izumi. En éste mundo, Alphonse Heydrich y sus amigos han construido unos aviones cohete para la Sociedad Thule, con los que pretenden llegar a Shamballa. Heydrich ha hecho tal cosa, porque sabe que la enfermedad que padece (quizá tuberculosis) le matará, y quiere dejar un gran legado de su existencia. Además, se ve como el reflejo de Maes Hughes pertenece a los nazis. A la llegada de Ed al lugar desde el que pretenden cruzar, Hohenheim inicia la transmutación de Envy a coste de su vida, y abre también la Puerta desde éste lado, para que sus hijos se reencuentren. Eckart traiciona a Haushofer, le dispara (sin matarlo) y se va a Shamballa. Ed persigue a Eckart en un avión cohete más pequeño, y tras su partida, Rudolf Hess dispara a Alphonse Heydrich, matándolo. Ya en su mundo, Ed se reencuentra con Winry, que le tiene preparados unos nuevos y resistentes Automail, y con su hermano. Juntos luchan contra Eckart, que, al mando de los aviones cohetes parece haber cambiado de intenciones: ya no busca la ayuda de Shamballa, porque sabe que ese mundo no es tal cosa, sino que pretende su destrucción. A la vez, los militares, dirigidos por el reaparecido Roy Mustang luchan contra los soldados de a pie enfundados en armaduras. Con la ayuda de Mustang, los hermanos Elric alcanzan a Dietliende Eckart y la vencen. Ed toma la decisión de regresar a éste mundo y dejar a Al el encargo de cerrar la Puerta desde el suyo propio, lo que supondría su separación definitiva. Ed regresa a éste mundo en el avión cohete con Eckart, la cual al cruzar de nuevo el portal se transforma en algo grotesco. El doble de Hughes le dispara por temor y ella muere. Haushofer cuenta que el Golpe de Estado de los nazis que tenía lugar ese misma noche (8 de noviembre de 1923) ha fracasado. Ed descubre la muerte de Heydrich. Como sorpresa final, Al tomó su propia decisión: dejó que Roy Mustang destruyera la Puerta, y se fue con su hermano a éste mundo sin que se diera cuenta, con lo que ahora ambos están en el mismo mundo, el normal (sin alquimia). Como cierre de la película, cada uno retoma su vida en sus respectivos mundos, y los hermanos Elric pasan a vivir juntos. Al final se ve a los reflejos de Scar y Lust, conduciendo una camioneta en una zona rural, y a Hughes renegar de los nazis, y decidir declararse a Glacier.
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